Hintergrund

Die deutliche Zunahme von Personen mit Übergewicht und Fettleibigkeit (Adipositas) weltweit, stellt eine große Herausforderung für die Gesundheitssysteme dar. Dies hängt insbesondere damit zusammen, dass Adipositas einer der bedeutendsten Risikofaktoren für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes Mellitus Typ 2 ist. 

In diesem Zusammenhang ist bekannt, dass das individuelle Körpergewicht zu einem großen Anteil zentral in einer bestimmten Region des Gehirns (Hypothalamus) reguliert wird. Hierbei spielen die Hormone Leptin und MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon) eine sehr wichtige Rolle. Fehlen diese Botenstoffe oder können diese Botenstoffe nicht an die entsprechenden Rezeptoren binden, entsteht ein gesteigertes oder unstillbares Hungergefühl, welches dann zu einer massiven Fettleibigkeit führt. 

Aktuelle konservative und operative Therapiestrategien sind zurzeit in der Regel nicht in der Lage, bei den Betroffenen eine langfristige Gewichtsabnahme zu ermöglichen.

Bisherige Erkenntnisse

Diese monogenen Adipositasformen, welche daher durch genetische Veränderungen (Mutationen) entstehen, zeichnen sich durch einen frühen Anstieg des Körpergewichtes (frühmanifeste Adipositas) in den ersten Lebensjahren aus. Dies führt zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität und der gesundheitlichen Prognose.

Dabei ist der Rezeptor für den Botenstoff MSH, der sogenannte Melanokortin 4 Rezeptor (MC4R), von zentraler Bedeutung für die Gewichtsregulation. Kürzlich konnte im Rahmen einer Studie der Charité-Universitätsmedizin Berlin gezeigt werden, dass eine medikamentöse Behandlung mit einem MC4R Agonisten – also durch eine Aktivierung des MC4R – es bei bestimmten Formen monogener Adipositas zu einer sehr deutlichen Reduktion des Hungergefühls und des Körpergewichtes kommt. Abhängig von der molekularen Ursache, führte dabei die Therapie zu einer Normalisierung des Körpergewichtes.

Genetische Varianten im MC4R Gen führen zu einer Veränderung der Signalübertragung dieses Rezeptors. Dabei kann die Signalisierung durch genetische Varianten verschlechtert aber auch verbessert werden, was dazu führt, dass Varianten sowohl mit einem erhöhten als auch mit einem reduzierten Risiko für die Entwicklung von Adipositas assoziiert sind. Es wurde gezeigt, dass 0,3 % der Bevölkerung Träger einer funktionell relevanten MC4R Mutation sind. Diese Schlüsselfunktion des Rezeptors für die Gewichtsregulation könnte man potenziell für eine weiterführende pharmakologische Therapie nutzen. Hierfür ist allerdings ein Verständnis der zugrundeliegenden und teilweise komplexen Mechanismen eine wichtige Voraussetzung.

Projektziel

Das vorliegende Forschungsprojekt hat deshalb zum Ziel, ausgehend von Patienten*innen mit seltenen genetischen Adipositasformen, neue Ansatzpunkte für eine pharmakologische Therapie zu identifizieren. Um neue Einblicke zu erhalten, haben wir ein Stammzellmodell etabliert. Hierbei werden humane induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) mit und ohne genetische MC4R Variante in hypothalamische Neuronenpopulationen differenziert.

Eine detaillierte Analyse (z.B. auf Einzelzellebene) erlaubt, die Netzwerke der Signalisierung zu untersuchen. Durch gezielte Stimulation mit bestimmten Medikamenten (MC4R Agonisten), können dann spezifische Signalisierungskaskaden aktiviert bzw. gehemmt werden (biased signaling). Auf diese Weise könnte dann beim Menschen unter Umständen das individuelle Hungergefühl auch pharmakologisch verändert werden.

Eine derartige pharmakologische Intervention könnte im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes bestimmten Personen mit Adipositas und entsprechendem genetischen Risikoprofil langfristig helfen, dass Körpergewicht zu reduzieren.